Nouvelle ou roman très court, L'Appel de Cthulhu a été publié en 1928 dans le magazine Weird Tales. C'est son texte le plus connu et le plus emblématique car à l’origine du mythe de Cthulhu qui sera poursuivi dans une dizaines d’autres romans et nouvelles. L’univers de ce récit fabuleux réside dans la supposée existence d’entités extraterrestres remontant à l’origine des temps qui chercheraient à retrouver leur ancienne domination de notre monde.
Le narrateur, anthropologue, trie les documents laissés par son oncle, professeur émérite de langues sémitiques décédé étrangement, quand son attention est attirée par des articles liés à un culte mystérieux autant qu’inquiétant voué à Cthulhu, une horrible entité extraterrestre, dragon-pieuvre vaguement humaine, une chose « à tête de poulpe munie de tentacules surmontant un corps écailleux et grotesque muni d'ailes rudimentaires », qui reposerait dans une cité sous-marine. Les membres du culte, des fanatiques et de monstrueuses créatures, espèrent réveiller la Chose et provoquer l’apocalypse qui redonnera sa toute-puissance à leur idole.
Poursuivant les travaux de son oncle, le narrateur collecte informations et témoignages effrayés du monde entier : un inspecteur de police qui a arrêté quelques membres d’une secte pratiquant des meurtres rituels au fin fond du bayou de Louisiane, un scientifique qui a trouvé des traces du même mythe chez un groupe d’esquimaux du Groënland, divers incidents de ce genre se retrouve un peu partout, un artiste fait des cauchemars qu’il retranscrit en sculptures similaires au monstre avant de sombrer dans la folie…
Au bout de son enquête, en regroupant tout ce qu’il a collecté, le narrateur comprend que le mythe est une réalité, que le réveil de Cthulhu est inéluctable et que comme tous ceux qui l’ont approché de trop près sa vie est menacée.
Cthulhu c’est la peur avec un P majuscule, la représentation symbolique de nos terreurs incompréhensibles car dépassant notre imagination. Quand on tente de franchir le seuil de l’imagination la folie est notre dernier refuge. L’Homme n’est que peu de choses comparé aux forces de l’Univers dont il ne sait rien. Les cultes, les croyances ancestrales sont des outils pour donner un semblant de sens à ce qui nous dépasse, se convaincre qu’on comprend quelque chose aux forces cosmiques qui s’agitent autour de nous.