En 1920, il commence à écrire des récits et des contes qui sont ensuite publiés dans des journaux (Le Peuple, Ce soir...). En 1922, il devient « lecteur d'anglais » et traducteur pour le journal L'Intransigeant. Plus tard, il sera le traducteur de l'écrivain Margaret Kennedy, mais également de l'auteur américain Claude McKay (Home to Harlem), de John Steinbeck pour Les Pâturages du ciel (1948), et avec Didier Robert, d'une partie de la série des Hornblower, romans de marine de C. S. Forester.
Le premier roman de Louis Guilloux, La Maison du peuple, paraît en 1927. En 1935, Le Sang noir, manque de peu le prix Goncourt mais il est remarqué par André Malraux qui lui consacre dans Marianne (20 novembre 1935) un important article, puis par André Gide, qui en 1936 invite Guilloux à l'accompagner dans son célèbre voyage en URSS.
Auteur engagé, il signe la pétition parue le 15 avril 1927 dans la revue Europe contre la loi sur l’organisation générale de la nation pour le temps de guerre qui abroge toute indépendance intellectuelle et toute liberté d’opinion. Son nom côtoie ceux d'Alain, Raymond Aron, Lucien Descaves, Henry Poulaille ou Jules Romains. En 1935, il participe au 1er congrès mondial des écrivains antifascistes et en devient le secrétaire, puis devient responsable pour les Côtes-du-Nord du « Secours rouge », ancêtre du « Secours populaire », qui vient en aide aux chômeurs et aux réfugiés espagnols. Durant la Seconde Guerre mondiale, sa maison de Saint-Brieuc au 13 rue Lavoisier est un lieu de rencontre de résistants. En 1942, il écrit Le Pain des rêves, qui reçoit le Prix du roman populiste.
Ecrivain majeur des années 1930, très engagé socialement, Louis Guilloux partagea sa vie entre Saint-Brieuc, sa ville natale à laquelle il était très attaché et qui sert de décors à plusieurs de ses livres et un petit studio parisien situé au 42 rue du Dragon, dans le sixième arrondissement, entre la rue du Four et le boulevard Saint-Germain.